肥胖與PPARγ及脂肪因子的研究進(jìn)展

更新時(shí)間：2013-06-18

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關(guān)健詞：肥胖

肥胖，即脂肪細(xì)胞數(shù)量的過(guò)度增加和體積的過(guò)度增大,并以體脂的形式儲(chǔ)存過(guò)多攝入的能量,它是糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥等許多嚴(yán)重疾病的共同危險(xiǎn)因素。肥胖的發(fā)生除與不良生活習(xí)慣有關(guān)外，遺傳因素和胰島素抵抗是導(dǎo)致肥胖的zui主要原因。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是脂肪細(xì)胞基因表達(dá)和胰島素細(xì)胞間信號(hào)傳遞的主要調(diào)節(jié)者，參與脂肪細(xì)胞分化和脂代謝調(diào)節(jié)，與肥胖密切相關(guān)。因此，涉及脂肪細(xì)胞的過(guò)度增殖和分化而造成生成過(guò)多脂肪細(xì)胞的分子機(jī)制，以及脂肪組織分泌的多種細(xì)胞因子在機(jī)體能量、糖、脂代謝和免疫反應(yīng)等方面所發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用，一直是肥胖和糖尿病研究領(lǐng)域十分關(guān)注的問(wèn)題。

　　1PPARγ與脂肪細(xì)胞的分化

　　過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體家族（PPARs）是由英國(guó)科學(xué)家Issemann等［1］于1990年首先發(fā)現(xiàn)的。 PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，可分為α、β、γ 3種類型，其生理功能包括細(xì)胞分化、代謝調(diào)節(jié)及免疫調(diào)節(jié)。

　　人PPARγ基因位于3號(hào)染色體短臂，基因全長(zhǎng)＞100 kb,由于啟動(dòng)子和拼接方式不同，PPARγ基因可產(chǎn)生5′端序列不同的2種亞型，即PPARγ1和PPARγ2,其差別就在于PPARγ2蛋白的N末端多出了30個(gè)氨基酸序列［2］。PPARγ1廣泛分布于心、肝、結(jié)腸、小腸、脾、肺和腎等組織中，而PPARγ2主要在脂肪組織表達(dá)［3］，因此在脂肪組織分化過(guò)程中，PPARγ2尤為重要。

　　PPARγ是前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子［4］。已經(jīng)證實(shí),其表達(dá)足夠引起對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期成纖維細(xì)胞系的生長(zhǎng)停滯及促使脂質(zhì)形成的開(kāi)始，這說(shuō)明PPARγ在脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［5，6］。Rosen等［7］的研究證明了PPARγ對(duì)脂肪細(xì)胞在體內(nèi)和體外分化的必要性。他們用野生型ES細(xì)胞和純合缺失ES細(xì)胞獲得嵌合小鼠，在胚胎發(fā)育10 d左右發(fā)現(xiàn)PPARγ基因純合缺失的小鼠，在還沒(méi)有形成可檢測(cè)到的脂肪之前就已死亡，而正常小鼠10 d以內(nèi)的胚胎就已經(jīng)可以檢測(cè)到脂肪的形成；在體外PPARγ基因純合缺失的ES細(xì)胞能分化多種組織，但不能分化成脂肪組織。人類基因組的研究還發(fā)現(xiàn)，PPARγ2的Pro115Gln 改變，導(dǎo)致PPARγ持續(xù)激活，加速脂肪細(xì)胞分化，患者顯著肥胖。

　　PPARγ是配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，激活的PPARγ與視黃醇X 受體α（RXRα）結(jié)合形成異源二聚體，作用于過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（PPRE），再激活靶基因的表達(dá)［8，9］，如脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存、細(xì)胞分化基因表達(dá)等。PPARγ的配體包括天然和合成配體。天然配體有亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等；合成配體包括抗糖尿病藥物噻唑烷二酮類（TZDs）和非甾體類消炎藥等。胰島素增敏劑TZDs是PPARγ的選擇性激活劑，TZDs類激活PPARγ后，能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加小脂肪細(xì)胞的數(shù)量而減少大脂肪細(xì)胞的數(shù)量，小脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性更強(qiáng)，有利于促進(jìn)葡萄糖攝取。另外，共軛亞油酸可通過(guò)激活肥胖大鼠脂肪組織 PPARγ而上調(diào)抵抗素基因的表達(dá)，進(jìn)而改善胰島素抵抗［10］。

　　2PPARγ與糖脂質(zhì)代謝

　　PPARγ介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞的分化包括脂質(zhì)累積和脂肪細(xì)胞特異性基因的表達(dá)［11］。多種參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的基因在轉(zhuǎn)錄水平受PPARγ的調(diào)控，它可以增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)，刺激細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取和向脂酰CoA的轉(zhuǎn)化［12］。PPARγ還能選擇性誘導(dǎo)脂蛋白脂肪酶（LPL）基因在脂肪組織的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減緩脂解速度，從而降低游離脂肪酸的量。PPARγ被激活后還能調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、利用以及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如成熟脂肪細(xì)胞表達(dá)胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GluT4），促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等。總之，PPARγ活化脂肪細(xì)胞中的LPL、脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2）、乙酰輔酶A合成酶、GluT4等［13］可使脂肪細(xì)胞中甘油三酯的合成增加，脂肪細(xì)胞的體積增大而引起肥胖。

　　PPARγ活性同脂肪含量呈正相關(guān)，但同胰島素抵抗無(wú)正相關(guān)。有關(guān)鼠基因的研究證明，PPARγ-/-小鼠沒(méi)有脂肪組織，而PPARγ基因半缺失的小鼠（PPARγ+/-），PPARγ活性降低，體重增加明顯減少，但胰島素敏感性升高［14］。TZDs治療能夠改善糖耐量卻不能增強(qiáng)胰島素敏感性，PPARγ的過(guò)度激活導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，而肥胖（尤其是內(nèi)臟性肥胖）導(dǎo)致胰島素抵抗，但同時(shí)脂肪萎縮癥患者也存在嚴(yán)重的胰島素抵抗［15］，提示脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子與肥胖及胰島素抵抗之間的關(guān)系。

　　3肥胖與脂肪細(xì)胞因子

　　脂肪細(xì)胞分泌許多細(xì)胞因子如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α（TNF α）等，它們?cè)谥炯?xì)胞與其他組織之間傳遞信息以及在脂肪細(xì)胞感知自身能量?jī)?chǔ)備和控制自身體積方面均發(fā)揮重要作用。研究表明，脂肪細(xì)胞既是能量?jī)?chǔ)存細(xì)胞，也是活躍的內(nèi)分泌細(xì)胞［16］，脂肪細(xì)胞不僅可調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，影響糖和脂質(zhì)代謝，參與血壓調(diào)節(jié)，還與動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的形成等有關(guān)。

　　3.1瘦素（leptin）瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，由脂肪組織產(chǎn)生，主要作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其通過(guò)下丘腦的特定受體抑制攝食，增加能量消耗，在脂肪蓄積、體重調(diào)節(jié)中起著重要作用。缺乏瘦素者或者瘦素受體發(fā)生病變，將發(fā)生嚴(yán)重肥胖和2型糖尿病［17］。血清瘦素濃度與肥胖程度一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。這可能是由于瘦素的脂肪儲(chǔ)存信號(hào)不能有效地傳導(dǎo)至神經(jīng)中樞，發(fā)生“瘦素抵抗”。“瘦素抵抗”一旦發(fā)生，人體不知道儲(chǔ)存了多少脂肪，脂肪細(xì)胞不斷肥大，肥大的脂肪細(xì)胞又產(chǎn)生了很多瘦素，進(jìn)而發(fā)生肥胖、高瘦素血癥和2型糖尿病。

　　3.2抵抗素（resistin）抵抗素是2000年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞分泌性蛋白，其主要作用是對(duì)抗胰島素抵抗，使血糖水平升高。Steppan等［18］研究表明，肥胖小鼠血中抵抗素水平升高，而在使用TZDs后下降。但Way等［19］報(bào)道的結(jié)果卻相反：肥胖嚴(yán)重抑制抵抗素的表達(dá)，同時(shí)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性下降使抵抗素釋放增加而導(dǎo)致胰島素敏感性降低，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。抵抗素與肥胖和胰島素抵抗之間的還有待于進(jìn)一步研究。

　　3.3脂聯(lián)素（adiponectin）脂聯(lián)素又稱為脂肪細(xì)胞互補(bǔ)相關(guān)蛋白（Acrp30），是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，在胰島素刺激下加速?gòu)闹炯?xì)胞分泌。當(dāng)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性下降，使脂聯(lián)素釋放減少而導(dǎo)致胰島素敏感性降低，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生［20，21］。TZDs對(duì)血漿脂聯(lián)素水平的影響是由其對(duì)脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子的活化介導(dǎo)的：TZDs對(duì)PPARγ的選擇性激活，改變了脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)和釋放，使胰島素敏感性得到改善。脂聯(lián)素是一個(gè)很有潛力的脂肪細(xì)胞因子，對(duì)其抗高血糖癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化的深入研究將使肥胖以及與胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治有一個(gè)新突破。

　　當(dāng)前，肥胖與糖尿病及其他相關(guān)疾病的關(guān)系已逐漸成為國(guó)內(nèi)外的一個(gè)研究熱點(diǎn)，人們對(duì)肥胖發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及對(duì)脂肪細(xì)胞的功能研究也已取得了重大進(jìn)展，但還有許多未知的領(lǐng)域，如脂肪細(xì)胞如何通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)與其它組織進(jìn)行雙向交流，脂肪因子的功能及作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明，脂肪因子的分泌異常和脂肪的異位沉積所引起的胰島素抵抗以及PPARγ作用的復(fù)雜機(jī)制都還有待于進(jìn)一步研究和探索。

　　參考文獻(xiàn):

　　［1］Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators［J］. Nature, 1990, 347（6294）:645650.

　　［2］Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, et al. The organization,promoter analysis, and expression of the human PPAR gamma gene ［J］. J Biol Chem,1997,272:1877918789.

　　［3］Ren D, Collingwood TN, Rebar EJ, et al. PPARγ knowdown by engineered transcription factors: exogenous PPARγ2 but not PPARγ1 reactivates adipogenesis［J］. Genes Dev, 2002,98:53065311.

　　［4］龐衛(wèi)君，李影，盧榮華，等．脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中的分子事件［J］. 細(xì)胞生物學(xué)雜志，2005，27：497500.

　　［5］Hu E, Liang P, Spiegelman BM. Adipose is a novel adidposespecific gene dysregulated in obesity［J］. J Biol Chem,1996,271:1069710703.

　　［6］Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Regulation of adipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferator activated receptor gamma［J］. Curr Opin Genet Dev, 1995,5：571576.

　　［7］Rosen ED, Sarraf AE,Troy G, et al. PPAR gamma is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro［J］. Mol Cell,1999,4:611617.

　　［8］Blanquart C, Barbier O, Fruchart JC, et al. Peroxisome proliferator activated receptors: regulation of transcriptional activities and roles in inflammation ［J］. J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85:267273.

　　［9］Zhang X, Young HA. PPAR and immune systemwhat do we know［J］. Int Immunopharmacol, 2002, 2:10291044.

　　［10］周曉榮，孫長(zhǎng)顥，張曉紅，等.肥胖大鼠抵抗素的基因表達(dá)及共軛亞油酸對(duì)其影響的研究［J］.中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005，39（3）：191194.

　　［11］Tamori Y, Masugi J, Nishino N, et al. Role of peroxisome proliferator activated receptorγ in maintenance of the characteristics of mature 3T3L1adipocytes［J］. Diabetes, 2002, 51（7）:20452055.

　　［12］Kamon J, Yamauchi T, Terauchi Y, et al. The mechanisms by which PPAR gamma and adiponectin regulate glucose and lipid metabolism［J］. Nippon Yakurigaku Zasshi,2003,122（4）:294300.

　　［13］VidalPuig AJ, Considine RV, JimenezLinan M， et al. Peroxisome proliferator activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids［J］. J Clin Invest, 1997, 99:24162422.

　　［14］Compfield LA , Smith FL, Guisez Y, et al. Recombinant mouse ob protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks［J］. Science,1995,269（5223）:546549.

　　［15］周麗斌，陳民道.脂肪組織：從脂肪儲(chǔ)存庫(kù)到內(nèi)分泌器官［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，25（5）：附錄810.

　　［16］GuerreMillo M. Extending the glucose fatty acid cycle: glucose /adipose tissue cycle［J］. Biochem Soc Trans, 2003, 31（Pt6）: 11611164.

　　［17］張建功.肥胖癥藥物治療進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè),2000,27（2）:47.

　　［18］Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes［J］. Nature,2001,409:307312.

　　［19］Way JM, Gorgun CZ, Tong Q, et al. Adipose tissue resistin expression is severely surpressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator activated receptor gamma agonists［J］.Biol Chem, 2001,276:2565125653.

　　［20］Stumvoll M, Haring H. The peroxisome proliferatoractivated receptor gamma2 Pro12 Ala polymorphism［J］. Diabetes,2002,51（7）:23412347.

　　［21］Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factoralpha expression［J］. Diabetes,2003,52（7）:17791785.